NCE DP應(yīng)用案例——增加藥物劑量必定能增強體內(nèi)吸收嗎？

常規(guī)的想法認(rèn)為，如果藥物在體內(nèi)的治療效果不佳，多數(shù)人都會選擇多吃一些藥或者加大給藥劑量，藥物在體內(nèi)的治療效果就會得到改善，但是事實上，在某些臨床中，有人發(fā)現(xiàn)劑量增大并不能使藥物治療效果變好，反而是變得更差。

藥物治療效果常常跟藥物的血藥濃度有關(guān)，在已知API的前提下，藥物在體內(nèi)的血藥濃度取決于其體內(nèi)溶出與小腸滲透吸收。

案例中API是一種BCS2類堿性藥物，藥物溶解度非常低。工作中發(fā)現(xiàn)，該藥物在劑量增加后反而吸收變差，為此需要通過實驗找到變差的原因。考慮到該藥物是堿性藥物，可能在人小腸部位發(fā)生沉淀，所以采用pH-shift模型來研究其在人小腸的沉淀行為。由于沉淀可能會影響紫外光譜的濃度測試，我們需要額外使用Accurate算法剔除沉淀/輔料對光譜的影響。

使用銳拓NCE DP中的pH轉(zhuǎn)換模型研究，實驗條件如下：

實驗數(shù)據(jù)如下圖：

A組

B組

根據(jù)試驗結(jié)果可以看出，不管在何種劑量下，該藥物在模擬胃液中都具有良好的溶解能力。但藥物進(jìn)入到模擬腸液中，兩個試驗組就出現(xiàn)不同的溶解情況：當(dāng)A組進(jìn)入腸道后，雖然會出現(xiàn)藥物濃度下降的情況，但藥物濃度會維持一段穩(wěn)態(tài)時間才會緩慢下降，即所謂的過飽和效應(yīng)，這種效應(yīng)能減緩藥物的沉淀，改善藥物的吸收；但B組進(jìn)入腸道后，藥物濃度迅速下降，藥物直接以沉淀的形式存在于小腸中，沒有過飽和效應(yīng)。

結(jié)果表現(xiàn)為A組的小腸段AUC較大，經(jīng)過自帶算法計算得到該段的AUC面積為538，B組的小腸段AUC較小，為408。

增加藥物劑量反而使藥物在小腸中直接以沉淀形式存在，導(dǎo)致其在小腸段的吸收較差，最終表現(xiàn)為藥物藥效變差。這表明當(dāng)藥物藥效不佳時，一味的增加給藥濃度并不會改善藥物藥效，甚至?xí)m得其反。

在案例中，NCE DP展示pH shift 模型的運用，這種模型用于研究BCS2類堿性藥物在人體的沉淀效應(yīng)。許多原研藥物都采用了SDDS（過飽和載藥系統(tǒng)）構(gòu)建制劑，其在人體維持過飽和的能力決定了藥物在人體內(nèi)的BE等效的可能性。擅自增加劑量有可能加劇了藥物在人體內(nèi)的成核作用，使其沉淀更快，吸收更差。pH shift模型模擬了藥物在人體GI中運動的過程，以體外方式提供了一種廉價而準(zhǔn)確的人體模擬方案，為制劑學(xué)家篩選合適的藥物劑量以及篩選抑制藥物過飽和沉淀效應(yīng)的輔料提供了一種可重復(fù)的，高通量的工具。

NCE DP內(nèi)置的Accurate算法允許光譜儀在渾濁的狀態(tài)下測量藥物的濃度，對于試驗結(jié)果能通過內(nèi)置算法能直接進(jìn)行計算，使樣品無需進(jìn)一步處理就能實時知道輔料所產(chǎn)生的效果。這將大大提升藥物處方師的藥物開發(fā)速度，使您篩選輔料更輕松。